首都醫科大學附屬北京朝陽醫院 冷蕓 報道

前言

        2020年9月19日~9月26日，中國腫瘤屆學術盛會，第23屆全國臨床腫瘤學大會暨2020年CSCO學術年會將以網絡在線直播的方式舉行。期間，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院陳文明教授牽頭開展的重組變構人腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（CPT）聯合沙利度胺（T）和地塞米松（D）治療復發或難治多發性骨髓瘤：多中心、雙盲、隨機對照Ⅲ期臨床試驗(CPT-MM301試驗)入選血液科分會場論文交流，并將于19日下午17：00-17:10于分會場3-血液病專場進行分享，現該臨床試驗主要研究結果進行解讀。

        多發性骨髓瘤（MultipleMyeloma，MM）是漿細胞惡性增殖性疾病，以蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、單克隆抗體等新型藥物的應用改善了多發性骨髓瘤患者的預后，但多發性骨髓瘤仍是不可治愈的疾病，患者終將耐藥復發，有必要研發新的抗骨髓瘤藥物。

        腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）廣泛表達于人體的各種組織，可選擇性地誘導多種腫瘤細胞及轉化細胞的凋亡，而對正常細胞無明顯的毒性作用，提示TRAIL在腫瘤的治療中具有潛在的應用前景。

        重組變構人腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（Circularly Permuted TRAIL，CPT）由TRAIL演變而來，作用機制與TRAIL相同，其在體內與死亡受體（DR）結合，誘導骨髓瘤細胞凋亡。在已完成的體外試驗及一項I期和多項II期臨床試驗中，均表現出良好的抗腫瘤活性及較小的副作用。

        為進一步驗證CPT治療復發或難治的多發性骨髓瘤患者的療效及安全性，沙東生物組織國內多家臨床試驗機構開展了CPT聯合沙利度胺和地塞米松（TD方案）與單用TD方案相比治療復發或難治的多發性骨髓瘤的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗。

        本試驗共有49家中心參與，合計入組417例曾接受過至少2個治療多發性骨髓瘤方案后復發或難治的多發性骨髓瘤患者，按2:1的比例隨機分配至試驗組(n=278)和對照組(n=139)，分別接受CPT聯合沙利度胺和地塞米松方案（TD方案）和安慰劑聯合TD方案的治療。（圖1）

圖1. CPT-MM301試驗參加單位

        兩組受試者的基線疾病狀況和既往治療史無明顯偏倚，人口學特征均衡；既往治療方案數中位數為3個，約半數的受試者曾經接受的治療方案數≥4個，受試者在參加本研究前全部接受過糖皮質激素治療、超過70%接受過蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米、卡非佐米）治療、近85%接受過免疫調節劑（如沙利度胺、來那度胺）治療、近75%接受過TD或來那度胺聯合地塞米松（RD）標準方案治療?？傊?，本試驗入組受試者既往經過了多次治療、相對更晚期、更難治。（圖2）

圖2.基線疾病狀況和既往治療史

        CPT和安慰劑按每天靜脈滴注1次（10mg/kg），每療程連續5天給藥，每4周為1療程，直到疾病進展、不可耐受的不良反應或完成18療程的治療。兩組沙利度胺和地塞米松用法用量相同，沙利度胺口服每天1次（150mg/天），地塞米松每療程第1～4天口服（40mg/天）。

        最終的研究結果也顯示：主要療效終點指標無進展生存期（PFS）及關鍵次要終點指標OS、總體反應率（ORR）、疾病進展時間（TTP），試驗組均表現出顯著獲益。絕大多數亞組分析也顯示了與全分析數據集一致的獲益。其它終點如緩解維持時間（DOR）、患者生活質量也有改善。符合方案集結果與全分析集結果一致。主要有效性數據結果如下：

        PFS：試驗組PFS中位數比對照組顯著延長約77%，疾病進展或死亡的風險降低了約38%，具有顯著的統計學意義（5.5月vs.3.1月，風險比（HR）=0.619，P<0.0001），符合方案集結果與此一致。（圖3）

圖3.PFS

        PFS亞組分析顯示，絕大多數亞組都表現了試驗組PFS的顯著獲益，如既往未經過免疫調節劑治療的亞組延長4.8個月，約1.3倍（8.5個月vs.3.7個月，HR=0.338；P=0.0081）；骨髓瘤ISS分期Ⅰ期亞組延長4.4個月，約1.5倍（7.4個月vs.3.0個月，HR=0.486；P=0.0006）；難治性亞組延長約73%（6.4個月vs.3.7個月，HR=0.585；P=0.0132）；蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑雙藥難治性亞組延長約一倍（3.7個月vs.1.8個月，HR=0.358；P=0.0051）等。（圖4）

圖4. 亞組分析

        試驗組中位OS比對照組顯著延長約5個月，存活時間約延長30%，且有顯著的統計學意義（符合方案集：22.1個月vs.17.0個月，HR=0.712，P=0.0131）；全分析集：21.8個月vs.17.0個月，HR=0.723，P=0.0166）。（圖5）

圖5.OS

        對于OS的亞組分析顯示，絕大多數亞組都表現了試驗組OS的顯著獲益，即使在難治性亞組中位OS也延長超過了11個月，存活時間約延長75%（26.3個月vs.15.0個月，HR=0.627，P=0.0443）；既往治療方案線數>3的亞組延長約10個月，存活時間約延長一倍以上（20.2個月vs.9.9個月，HR=0.610，P=0.0465）。此外，在最佳療效為PR或更好療效的人群中，兩組也均得到最大的OS獲益，試驗組獲益更加明顯（42.9個月vs.31.6個月，HR=0.406，P=0.03）。（圖6）

圖6.亞組分析：OS

        ORR：試驗組的ORR（指獲得PR或更好緩解的百分率）明顯優于對照組（30.4%vs.13.7%，P=0.0002），符合方案集結果與此一致。（圖7）

圖7.ORR

        ORR亞組分析也顯示，絕大多數亞組都表現了試驗組ORR的明顯獲益，如既往未經過蛋白酶體抑制劑治療的亞組（41.4%vs.15.8%，P=0.0092）、難治性亞組（36.5%vs.12.5%，P=0.003）、蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑雙藥難治性亞組（26.8%vs.0，P=0.0484）等。此外，試驗組的臨床獲益率（指獲得MR或更好緩解的百分率）也明顯優于對照組（45.3%vs.29.5%，P=0.0021）。（圖7-8）

圖8.亞組分析：ORR

        安全性方面，CPT治療骨髓瘤的耐受性良好，治療中出現的不良事件（TEAE）和嚴重不良事件（SAE）的總體發生率，導致終止治療、停用試驗藥物、調整藥物劑量、轉歸為死亡的TEAE的發生率，兩組間均無統計學差異。重度TEAE（CTCAE3級或4級）、重要不良事件（除SAE外，發生的任何導致采用針對性醫療措施如停藥、劑量調整和對癥治療的不良事件）發生率及與CPT/安慰劑相關的TEAE試驗組略高于對照組（差異有統計學意義）。

        值得關注的是，在現有治療多發性骨髓瘤的藥物中所見的嚴重的血液學毒性、神經毒性、腎臟毒性、心臟毒性、繼發腫瘤等，尚未在CPT治療中發現明確的相關證據。（圖9）

圖9.不良反應事件

研究者說

陳文明教授

首都醫科大學附屬北京朝陽醫院

        CPT是全球首個完成III期臨床試驗的針對TRAIL的死亡受體4和死亡受體5靶點的促凋亡激動劑，同靶點藥物目前國內外均無上市。

        中國本研究所得到的數據表明:試驗結果符合研究方案預期，達到研究終點。與安慰劑聯合TD方案相比，CPT聯合TD方案治療復發難治的多發性骨髓瘤可以顯著提高受試者的無進展生存期（PFS）、總體存活時間（OS）、總體反應率（ORR）和疾病進展時間（TTP），對其它終點如緩解維持時間（DOR）、患者生活質量也有改善。絕大多數亞組分析也顯示了與全分析數據集一致的獲益，尤其在蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑雙藥難治性的亞組也表現出顯著的獲益。

        CPT主要的不良反應為肝臟相關的異常，約90%屬于輕度的異常，而且可逆，降低劑量或停藥后可以很快恢復，未見肝衰竭或肝臟異常導致的死亡病例。CPT在血液學毒性、神經毒性、腎臟毒性等方面的良好安全性，為CPT廣泛的聯合用藥提供了安全性保證。

        綜上，在相對更晚期和更難治的多發性骨髓瘤人群中，CPT聯合TD方案表現出明確的療效和總體良好的安全性，從風險獲益、臨床未滿足的需求、獨特的藥物靶點以及聯合用藥的可及性等角度綜合分析，CPT一旦上市將為多發性骨髓瘤治療開辟一個全新的治療領域，為患者提供新的藥物選擇。

文章轉自《腫瘤瞭望》